Biotherapeutika und Antikörpermodellierung
Reichhaltiges Set von In-silico-Tools unterstützt das Design von Biotherapeutika
Verbessertes Design und Entwicklung von Biotherapeutika
Biotherapeutika bieten eine Reihe einzigartiger Vorteile gegenüber niedermolekularen Arzneimitteln. Ihre erhöhte Affinität und Selektivität haben es Forschern ermöglicht, neue und schwierige Ziele anzugehen. Dies hat zu einem dramatischen Anstieg der F&E-Projekte geführt, die sich auf Antikörper und andere biologische Behandlungsmodalitäten wie etwa bispezifische Antikörper konzentrierten. Diese Projekte müssen jedoch auch ähnliche Herausforderungen in Bezug auf Sicherheit und Pharmakokinetik bewältigen, denen kleine Moleküle gegenüberstehen, wenn auch aus einer anderen Perspektive. Faktoren wie eine hohe Immunogenität oder eine geringe Löslichkeit können die Entwicklung bei einem ansonsten wirksamen Kandidaten abbrechen.
Modellierung und Simulation können die Entwicklung dieser neuen Klassen von Therapeutika erheblich vorantreiben. So können Forscher beispielsweise die Formulierungseigenschaften eines Antikörpers vorhersagen und Mutationen vorschlagen, um sie im Vergleich zu Laborexperimenten schnell und kostengünstig zu verbessern. BIOVIA Discovery Studio bietet ein reichhaltiges Set von Tools, die bei der Entwicklung von Biotherapeutika helfen und ermöglicht es Teams, die Leistung von Kandidaten in silico zu optimieren.
- Modellieren
- Design
- Vorhersage
Modellieren
- Automatisierte Abfolge von Modellierungen zur einfachen und schnellen Generierung hochwertiger 3D-Antikörper-Volllänge-, Fab- oder Fv-Modellen aus einer Reihe von leichten und schweren Antikörperketten und einer kuratierten PDB-Antikörpervorlagen-Datenbank
- Volle Unterstützung für häufig verwendete Antikörper-Annotationsschemata – IMGT, Chothia, Kabat und Honegger
- Gleichzeitig und unabhängig voneinander mehrere Sequenzausrichtungen von schweren und leichten Ketten durchführen
- Zusätzliche Experten-Tools zur Identifizierung von Antikörpervorlagen-Strukturen und Erstellung qualitativ hochwertiger Homologiemodelle
- Fähigkeit, bispezifische Antikörperstrukturen in voller Länge aufzubauen
- Verfeinerung von CDR-Schleifen entweder mit Vorlage, Loop-Transplantation oder De-novo-Loop-Modellierung
- Ausführen einer detaillierten Modellanalyse
Design
- Durchführung thermischer oder pH-basierter Vorhersagen zur Mutationsstabilität und Bindungsaffinität
- Identifikation möglicher Positionen für stabile Disulfidbrücken
- Ausführen einer Antikörper-Antigen-Kopplung mit ZDOCK, um interagierende Rückstände zu identifizieren
- Vorhersage von Rückstandsmutationen für die Humanisierung von Antikörpern ohne Beeinträchtigung der Antikörperstabilität oder -Wirksamkeit
- Untersuchung der Konformationsflexibilität mit expliziten lösungsmittelbasierten Simulationen der Molekulardynamik (MD) mithilfe von CHARMm oder NAMD
Vorhersage
- Berechnung biophysikalischer Eigenschaften, einschließlich isoelektrischem Punkt, Löslichkeit, Viskosität (SCM*) und Aggregations-Propensity-Score (Entwickelbarkeitsindex – SAP*), um die Eignung für die Entwicklung in einem frühen Stadium zu beurteilen
- Vorhersagen von Positionen mithilfe der sequenzbasierten Motivsuche, die anfällig für posttranslationale Modifikationen (PTMs) sind
*Vom MIT lizensiert
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